药品生产工艺“造假”：往事并不如烟

早年间的很多药品注册申报中提交的注册工艺的完整性，以及真实性存在瑕疵，甚至有些资料缺失，这使得现场核查时无据可依。经历多次现场检查的人士与曾从事审评的人士都给了这样的说法。2016年工艺自查核查前，药品批文多达16万件。

在多位医药界人士回溯中国医药产业发展时，关于药品处方和工艺，存在这样的普遍看法：在2015年，新一轮药政系统大刀阔斧改革之前，尤其是2000年~2005年，药品普遍存在注册工艺与实际生产工艺不一致的现象，粗略估计远超半数以上。

2016年8月，原国家食品药品监督管理总局下发文件《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》，拉开了新一轮的工艺核查风暴。文件中写道：“近年来，食品药品监管部门在监督检查中发现仍有部分2007年前批准上市的品种未按照批准的生产工艺组织生产、改变生产工艺不按规定研究和申报。”

2016年公告的工艺核查，是2015年药政改革以来，核查风暴的第二弹。第一弹发生在2015年夏季，是关于临床试验数据的核查。

当年7月22日，原食药总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，要求企业自查临床实验数据的真实性、完整性。这次核查被称为“7.22核查”。国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心发布的《药物临床试验数据核查阶段性报告》（2015年7月~2017年6月）。报告显示，截至2017年6月底，总局共发布7期公告，决定对2033个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查。其中，申请人主动撤回的注册申请1316个，占64.7%；申请减免临床试验等不需要核查的注册申请258个，占12.7%。在已核查的313个药品注册申请中，有38个注册申请的临床试验数据涉嫌数据造假。

大跃进与“不一致”

进入生产阶段都碰到 “注册工艺”没法生产出合格药品的情况。为了能生产出合格药品，药企开始探索生产工艺，这意味工艺的变更。另外，为了工艺的保密，药企会作出虚假工艺陈述、或者故意提交不完整的、参数模糊的注册工艺。

多位经历过核查的人士与曾从事审评的人士都向记者谈到，尽管按照法规、文件，企业发生工艺变更都需要申请审批、备案，但实际主动提出变更申请备案的并不多。

2000年代，中国药品研发经历一轮大跃进。一位亲历了这二十年医药发展历程的从业者向记者回忆了这样的往事。2000年之前，研究所与药企医药研发的工作相对扎实，2000年开始浮躁风刮起。一个十多人的研究所，一年可以完成几十个新药临床前的资料。这些资料内容包括药学研究、处方工艺等，简而言之要完成药品成品在实验室的制备，并完整记录相关参数数据。2002年，中国有6000多家药企。

快速研发过程中，许多需要长期观察的数据被压缩在很短的时间内，突出表现在药品稳定性研究的加速试验和长期稳定性研究中。按照指导原则的要求，加速试验和长期稳定性分别需要提供 1/2/3和 6个月、3/6/9/12/18和24个月的数据,很多研究所在一两周内就完成相关试验。

这样的药品研究资料创造了数量众多的“药品”，其中很大的部分是企业委托研究机构完成申报资料，由药企提出注册申请，或者研究机构拿到临床试验批件后，转让出售给药企。

一家成立于1998年的公司，在2005年的报道中被写道，这家公司成立6年左右时间完成近300个国家级新药的临床前研究，平均每年50个左右。

2016年，中国国家药监局药品审评中心（CDE）全年接收来自全国药企的新注册申请总数3779件，较2015年下降了54%。

当时中国对于新药的定义为“未在中国上市销售的药品”，而国际的新药定义是指此前未被研发发现的药品。在医药行业数据服务平台医药魔方的统计中，这家企业位列转让榜首。医药魔方曾统计过2000年至2013年的药品临床批件转让数据，不完全数据统计显示，2005年药品临床批件的转让达到顶峰，为350件左右。2000年到2014年，化学药品临床批件的转让总数超过1000件。

上述受访者讲述道，2000年左右，一个4、5类新药临床前药品注册相关资料的转让价格平均在50万元左右，到2005年左右仅值6万元上下，甚至1万多元也可以买到。

这些造出来的数据变成药品申请潮水般涌向药监部门，导致了此后十多年申请文件积压。2015年，排队等待审评的注册数积压达到顶峰，超过20000件。国家药监局审评人手不足问题突出，如今，国家药审中心的审评人员才超过600人。

这些积压导致了审批堰塞湖的出现。2015年之前，药品相关申请在进入审评审批环节前甚至要排队数年，包括工艺变更的相关申请。

至于企业违规变更工艺，不履行申请的原因，在业界人士分析中包括：重大变更需要进行验证，甚至临床试验验证，企业不愿意付出时间成本与金钱成本。此外，所有变更申请审评审批排队时间长。

对于工艺的变更，也多位受访者都认为，除了极少数恶意变更，比如有药企以廉价劣质辅料替代高价辅料，最终生产的药品致人死亡这样的变更外，大多数企业实际生产工艺尽管与注册工艺不一致，但变更之后的生产工艺往往都是向着提升药品质量，提高产量、降低成本等方向。

还有一种情况是，2000年批文跃进中，很多企业拿着买来的资料完成药品注册后，进入生产阶段都碰到“注册工艺”没法生产出合格药品的情况。为了能生产出合格药品，药企开始探索生产工艺，这意味工艺的变更。另外，为了工艺的保密，药企会作出虚假工艺陈述、或者故意提交不完整的、参数模糊的注册工艺。

此外，在几轮药典的更新中，出现药典的工艺要求高于企业最早的注册工艺情况。达到药典要求意味着生产工艺也会改变……药典是国家记载药品标准、规格的法典。

一家颇具规模药企的药品国际注册负责人士告诉记者，注册工艺与生产工艺不一致的情况，在以前是有的，因为早些年，国内注册申报材料里面关于产品生产工艺描述及工艺流程图等部分，要求非常简单，甚至有些工艺步骤都不体现，所以根据申报工艺不知道怎么具体操做，可以说是做不出来的。“另外就是有些产品工艺是很有难度的，出于技术保密原因，可能申报材料上的工艺跟实际生产工艺有些差异。按照申报工艺是生产不出来产品的，这种情况主要是一些工厂的特殊品种。”“实际生产和注册工艺有偏差是大概率事件。因为过程的复杂性，和周期、人的因素，偏差影响有大有小。小的自行处理即可，大的必须申报。”一位医药界人士回顾注册工艺与实际生产工艺不一致的往事时称，“很多时候是文字的问题或工艺研究不到位。”“无论何种情况，记录必须真实、完整。这是关键。”

多轮核查

早年间的很多药品注册申报中提交的注册工艺的完整性，以及真实性存在瑕疵，甚至有些资料缺失，这使得现场核查时无据可依。

过去20年间，中国药品监管机构对于药品实际生产工艺进行了几轮核查。