一门两兄弟，TCR2和Cullinan Oncology如何走上肿瘤创新疗法独角兽之路？

原标题：一门两兄弟，TCR2和Cullinan Oncology如何走上肿瘤创新疗法独角兽之路？

癌症，一个令人望而生畏的词，每天都在不断吞食着无数人的生命。根据国家癌症中心2018年公布的数据，我国平均每天有超过一万人被确诊癌症，超过6000人死于癌症。目前全世界范围内的医疗卫生机构都在进行与癌症相关的研究，试图尽早治愈癌症。针对癌症早筛和治疗的企业更是层出不穷，技术基础花样百出。

在纷繁复杂的抗癌企业当中，TCR2 Therapeutics和Cullinan Oncology都凭借独特的创新性的思维吸引了大量的资本。而在这两家公司背后，站着同一位创始人，Patrick Baeuerle。

Patrick Baeuerle：科研实业两不误

图1：Patrick Baeuerle

Patrick Baeuerle，这位德国籍分子生物学家、免疫学家不仅精于科研，并且热衷于新技术的临床转化。Patrick Baeuerle完成的有关酪氨酸硫酸盐蛋白和NF-κB信号通路的研究奠定了他在学术界的地位。他是NF-κB信号通路的奠基人之一。这一信号通路掌控着细胞凋亡的过程，至今依旧是最被广泛研究的信号通路之一。

有意思的是，Patrick Baeuerle的作为并不仅限于学术领域。他很早就开始投身实业，自1996年起就开始在多家生物公司出任不同的职位，如Tularik的药物研发领头人，Micromet的首席科学家，Amgen的研究副总裁等。

2015年开始，Patrick Baeuerle加入MPM Capital的管理者团队，并参与了很多生物公司的成立，包括IOmx Therapeutics、Harpoon Therapeutics、Micromet等。同时，他也在MPM Capital的支持下开始了自己的创业之旅。

TCR2：去糟取精，打造全新T细胞疗法

在2015年，Patrick Baeuerle依托MPM Capital成立了自己的第一家公司，TCR2 Therapeutics。TCR2希望建立一种全新的基于T细胞的治疗方法，以克服CAR-T和TCR-T疗法目前遇到的困境。

图2：CAR-T疗法和TCR-T疗法简介

在CAR-T疗法中，T细胞被从癌症患者身上分离出来，在体外被嵌入识别肿瘤抗原的抗体。被植入了抗体的T细胞就被称为CAR-T细胞。接下来对这些CAR-T细胞进行体外培养，大量扩增，一般一个病人会需要数十亿，甚至上百亿的细胞量。等到细胞量足够，再将这些CAR-T细胞输回病人体内。CAR-T细胞会特异性的识别肿瘤抗原，杀死肿瘤细胞，以达到治疗肿瘤的效果。

但是目前CAR-T疗法还是有很大的局限性。CAR-T在急性白血病和特定的淋巴癌患者中表现极佳，但是在实体瘤中几乎毫无作为。这一情况很可能是由于CAR-T细胞改造过程中植入的抗体并不能调动起T细胞受体的全部功能。

另一种应用T细胞的疗法，TCR-T疗法，和CAR-T疗法流程类似。区别在于TCR-T在T细胞改造过程中可以调动完整的TCR复合体功能，但是依赖于识别细胞表面的HLA（人类淋巴细胞抗原）来行使功能。因此TCR-T对治疗实体瘤有一定效果，但是还是收效甚微。因为癌细胞表面的HLA抗原会有明显的减少，使得TCR-T难以识别。

图3：TRuC平台简介

TCR2搭建了一个新的基于T细胞免疫技术的平台——TRuC。TRuC是第一个无需HLA匹配就能调动起完整T细胞受体复合体功能的平台。与CAR-T和TCR-T类似，TruC开发的疗法也基于患者的自身免疫。不同的是， TRuC利用了完整的T细胞受体复合体功能，并且绕过了HLA匹配，直接识别特异性肿瘤抗原。

这种方法可以说是集合了CAR-T和TCR-T的优点，在正确的靶点选择下，既能够治疗血液癌症，又可以对实体瘤癌症进行杀伤。从理论角度上，TRuC的新疗法有机会完全替代目前的CAR-T和TCR-T，占领整个市场。

图4：TCR2产品线

目前TCR2已经有多款产品在研，其中进度最快的TC-210已经进入了临床前阶段，预计可以在2018年内进入临床。

TC-210通过识别间皮素对间皮素分泌型的实体瘤进行精准打击，范围包括卵巢癌、胰腺癌、肺癌、间皮瘤和胆道癌。间皮素是一种锚定在细胞膜表面的糖基磷脂酰肌醇，在诸多癌症中都有表现出高表达态势，因此有能力成为优秀的治疗靶点。另外还有研究表明，高水平的间皮素表达会与不良预后有关。

与应用了同一抗原的CAR-T相比，TC-210在小鼠模型中，表现出极高的抗肿瘤活性。并且，TC-210可以在100天后的re-challenge实验中根除肿瘤，持续保护小鼠的健康。

前景光明，市场广阔

未来TCR2技术成熟后，目标将会是为不同类型的癌症患者提供具有针对性的T细胞免疫疗法。TCR2的产品上市后，如果能够为患者提供更彻底，更具针对性的肿瘤治疗方案，那么很可能会在短时间内替代目前常用的CAR-T疗法和TCR-T疗法。

从目前的情况上看，TCR2的方法和CAR-T疗法在前期的T细胞采集和后期的细胞转入中并没有太大的区别，因此可以很好的适应现有的治疗体系。目前负责CAR-T治疗的专业人员无需额外培训就可以使用TCR2的治疗体系。因此TCR2很可能会通过为医疗机构提供T细胞改造服务来创造收入。如果TCR2的新方案可以完全替代CAR-T治疗，那么将会有一片广大的市场等待TCR2去开发。

国内外CAR-T疗法行业

目前为止经美国FDA批准上市的CAR-T疗法只有两个，诺华公司的Kymriah和风筝制药公司的Yescarta。在这两款产品相继过审上市后，国内也掀起了一阵CAR-T疗法临床申请的热潮。

2017年12月8日，南京传奇第一个在国内申报CAR-T细胞治疗临床实验。在南京传奇之后，2017年12月另有3家公司也申报了CAR-T临床实验。截止到目前为止，一共有28项CAR-T细胞治疗临床实验申请被受理，其中两家通过，分别是南京传奇和上海恒润达。

在国内CAR-T细胞治疗方面，南京传奇可谓是一马当先。南京传奇申请的产品，靶向BCMA，目前已经进入到了Ⅱ期临床阶段。而另一家获得审批的上海恒润达，才刚刚开始开展Ⅰ期临床研究。

CAR-T疗法除了自身技术的限制，还有另一个问题就是价格太高。目前市场上的CAR-T产品价格，诺华公司的Kymriah定价47.5万美元，Yescarta定价37.3万美元。虽然对于患者来说几乎是治愈的唯一途径，但是这样的价格还是令很多人望而却步。国内的CAR-T治疗产品才刚刚起步，不过对比国外的定价，应该也不会很便宜。

Cullinan Oncology：抗体药物哪家强，兔源单抗来帮忙

Cullinan Oncology是Patrick Baeuerle依托MPM Capital成立的第二家公司。与TCR2 Therapeutics 一样，Cullinan Oncology也关注肿瘤治疗，不过这一次Patrick换了个方向，从治疗方案研发转向了药物研发。

Cullinan Oncology的第一条消息出现在2017年10月。Cullinan Oncology突然曝出已经获得了1.5亿美元的A轮融资，这颗重磅炸弹一下打响了Cullinan Oncology的知名度。

图5：Cullinan Oncology经营模式